维生素抑制幽门螺杆菌感染作用机制的研究进展(2) - 中国疫苗和免疫杂志社投稿

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维生素抑制幽门螺杆菌感染作用机制的研究进展(2)

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2.1.2 影响自然杀伤细胞（NKs） Hp 的脂多糖可以减少NK 细胞增殖及细胞毒性，且Hp 感染者NK细胞亚群发生变化，表面高表达CD56，其免疫调节作用强但细胞毒性较弱［18］。1，25（OH）2D3对NK 细胞的作用存在争议，其在糖尿病患者中可促进NK细胞发育，血液透析患者中则发现其能促进NK 细胞成熟、分化并增强其细胞毒性。另有报道显示，1，25（OH）2D3可抑制NK 细胞活化、减轻其细胞毒性及IL-8分泌［19］。

2.1.3 影响树突状细胞（DCs） Hp 感染后可激活DCs，诱导初始T细胞向Th1、Th17分化以清除病原。VagA 还可诱发内质网应激反应，促进DCs 凋亡。在VD 影响免疫功能的级联反应中，DCs 是发挥主要作用的细胞。VDR、RXR 可以与 IL-12p40 的 NF-κB 位点结合，使得DCs 表达的MHC-Ⅱ类分子、共刺激因子减少，减少DCs 分泌炎性T 细胞活化所需要的IL-12，并刺激抗炎因子 IL-10 产生［20］。同时，DCs 通过影响效应T 细胞活化过程中的细胞因子、协同刺激信号和抗原递呈过程，有效降低了效应T 细胞的反应。此外，1，25（OH）2D3能通过糖酵解和氧化磷酸化的代谢途径影响转录过程，从而影响DCs 表型和反应，间接影响效应T 细胞极化，使得免疫反应由Th1、Th17型转向Th2型［20］。

2.1.4 影响AMP AMP 是先天免疫系统的重要组成部分，由多种免疫细胞分泌，是生物体内组成性或者诱导性表达的内源肽，可通过其广谱抗菌活性和免疫调节功能快速保护宿主免受感染。AMP 在固有和适应性免疫反应中有多种作用，对固有免疫反应的作用较为复杂［21］。AMP 最具特征性的作用是能和革兰氏阴性细菌细胞膜外膜上的脂多糖结合，通过NF-κB 途径产生抗菌作用，除了控制参与宿主免疫反应的细胞功能外，还可通过增加募集感染部位的白细胞来激活免疫系统。研究显示，LL-37 是惟一存在于人体Cathelicidin 家族中的因子，在Hp感染的胃黏膜组织中表达上调，提示LL-37 参与了机体的抗 Hp 感染机制［22］。AMP 可通过改变胃黏膜的pH而破环细菌细胞膜完整性，导致Hp形态改变、细胞膜破裂。此外，AMP 还能逆转黏液素基因表达，通过促进黏蛋白mRNA 表达，诱导黏液生成，增强胃黏膜的屏障功能，并能对一系列细胞因子或炎性介质进行调控［8］。体外实验证明，VD通过AMP基因启动子近端的反应原件作用而提高细胞内AMP水平，并能通过作用于位于β 防御素编码基因VDRE 相邻的 NF-κB 通过共刺激增加 β 防御素生成［21］。研究发现，VD缺乏和高脂肪饮食可促进小鼠Paneth 细胞分泌防御素、减少基质金属蛋白酶7（MMP-7）释放，导致病原菌负荷和黏膜屏障通透性增加，从而引发炎症反应［23］。

2.2 调节适应性免疫反应 VD调节适应性免疫的作用取决于其对T/B 淋巴细胞增殖、分化和凋亡的直接作用［19］，VD 可使免疫反应由 Th1/Th17 向 Th2和Treg 偏移。VD/VDR 信号通路可通过磷脂酶C（PLC）影响T 淋巴细胞上TCR 的反应性，并降低促炎因子 IL-2、INF-γ 和 TNF-α 表达，从而抑制 Th1 细胞增殖和分化。1，25（OH）2D3能抑制Th17效应细胞的发育，并抑制IL-17 产生，还可以通过对DCs 的调节和对靶基因的直接作用，使免疫反应转向Treg。VD 可直接调节B 细胞中VDR 表达，抑制浆细胞和记忆细胞转化，也可以间接通过对T 细胞的调节作用，阻碍B细胞增殖和免疫球蛋白生成［24］。

固有淋巴样细胞（ILC）表面没有特异性抗原受体，但在功能上与适应性免疫细胞极为相似，依据分泌细胞因子的种类、作用的转录因子和组织分布可分为ILC1、2、3。胃内占主导地位的是ILC2，对于维持胃内稳态有重要作用［25］。在Hp感染早期，胃组织中的 IL-7 和 IL-33 表达增加，激活 ILC2 分泌 IL-5，从而促进浆细胞分化和产生IgA，介导消除Hp。在Hp感染后期，来自Th2 型CD4+T 淋巴细胞的IL-5 也促进了IgA 的产生［26］。研究显示，1，25（OH）2D3诱导上皮细胞表达胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），可刺激ILC2产生，从而影响上皮细胞增殖和修复［24］。

3 影响机体自噬过程

自噬是真核生物进化过程中的高度保守过程，是机体抵抗外来刺激的保护性机制。Hp 短期感染可增强细胞自噬，从而保护机体免受毒素损害，而长期慢性感染可导致细胞自噬活性减弱，抑制宿主自噬过程是其逃避死亡的策略之一。研究发现，VacA会损害溶酶体钙通道黏脂蛋白1（MCOLN1）和阳离子通道TRPML1 的活性，导致功能失调的溶酶体和自噬体形成，使Hp逃脱根除治疗［27］。最近一项研究发现，VD3可激活 PDIA3 受体，恢复因感染 Hp 而被阻碍的溶酶体降解功能，从而促进PDIA3-STAT3 蛋白复合物的核转位和随后MCOLN3 通道激活，导致溶酶体Ca2+释放增加和溶酶体酸化的正常化，溶酶体降解功能恢复可促使Hp 通过自噬溶酶体途径被清除［6］。

文章来源：《中国疫苗和免疫》网址: http://www.zgymhmy.cn/qikandaodu/2021/0728/1787.html