宫颈人乳头瘤病毒感染现状及其疫苗的应用现状(2) - 中国疫苗和免疫杂志社投稿

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宫颈人乳头瘤病毒感染现状及其疫苗的应用现状(2)

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2 HPV疫苗的应用现状

宫颈癌综合防治由一级预防(避免人乳头瘤病毒的感染)、二级预防(癌前病变的筛查和治疗)、三级预防(浸润性宫颈癌治疗)和姑息治疗组成。宫颈癌的一级预防是通过避免HPV感染来实现的。戒除性生活、一夫一妻制或使用避孕套，这些都不能提供100%的保护，但可以减少HPV感染。而宫颈癌有效的一级预防有赖于接种HPV疫苗。

自2006年以来，预防性HPV疫苗已在全球范围内逐步推出。大型III期随机临床试验和许可后研究和试验已证明疫苗在预防HPV感染和癌症前驱病变方面具有高效、有效和安全的记录[22-25]。目前，有三种HPV疫苗(二价、四价和九价)可以商业化。这三种疫苗都含有HPV16/18的病毒样颗粒(virus-like particles，VLPs)。四价和九价疫苗也含有HPV6/11的VLP。九价疫苗还可以预防HPV31/33/45/52/58[26]。

二价、四价和九价HPV疫苗分别于2007年、2006年和2014年获得许可。四价HPV疫苗用于预防9-26岁女性和男性的生殖器疣、癌前病变或异常增生以及宫颈癌[27]。九价HPV疫苗覆盖了另外5种HPV类型，并被批准用于预防9-45岁的女性和男性的生殖器疣、癌前病变或发育不良病变以及宫颈癌、外阴癌、阴道癌和肛门癌[28]。

二价疫苗对31、35和45型HPV表现出高度的交叉保护，不论其保护的基因型，对CINIII的保护效率达93%[24]。这种交叉保护最近在苏格兰的观测研究中得到证实[29]。四价疫苗则有更强的交叉保护，最值得注意的是对31型疫苗的交叉保护[30]。从公共卫生的角度来看，这三种疫苗在预防主要由HPV16和HPV18引起的宫颈癌方面提供了相当的免疫原性、效力和有效性[31]。根据不同癌症部位的基因型归属，现有疫苗可以预防高达90%的HPV相关癌症[32-34]和相关的癌前病变。

迄今为止，全世界已经接种了2亿多剂预防性HPV疫苗[35]。越来越多的证据证实了疫苗的安全性，美国疾病预防与控制中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)，持续12年的上市后监测和研究发现，HPV疫苗的安全性良好[36]。来自美国疫苗安全数据链接( vaccine safety data，VSD)的数据显示，2006年8月至2009年10月，通过监测约60万剂4价疫苗接种后不良反应，无证据表明疫苗与晕厥、静脉血栓栓塞、格林-巴利综合征、中风、过敏反应或癫痫发作有统计学上的相关性[36]。

然而，也出现了一系列的安全问题，如注射部位的手臂疼痛、发红或肿胀、发烧、头痛或感到疲倦、恶心以及肌肉或关节疼痛。最近有证据表明，HPV感染可能影响生殖键康和生育[37]。但又有研究表明接种HPV疫苗后的胎儿不良事件主要与自发性流产有关，而疫苗似乎不会增加流产的发生，在怀孕期间、孕周或受孕后立即接种HPV疫苗与不良妊娠结局的风险无关[38-40]。鉴于目前没有足够的证据表明HPV疫苗对孕妇的安全性，所以不建议孕妇接种HPV疫苗，但哺乳妇女可以接种疫苗[41]。

目前，这三种疫苗已得到广泛应用，并有效预防了靶向类型引起的HPV感染。然而，仍然有相当多的人口患有高危HPV感染和相关疾病。这方面有一些限制性因素。首先，限制疫苗接种的主要因素是人口覆盖率和全球疫苗接种量不足。由于缺乏实施有效疫苗接种和筛查计划的资源，发展中国家遭受HPV感染和恶性肿瘤的最大负担[42]。因此，许多女性只有在超过CINI或患上癌症时才能检测到感染。此外，疫苗的高价格使它们无法满足低收入人群的需求。到2016年年中，只有8%的低收入到中等收入国家引进了HPV疫苗，而高收入国家的这一比例为71%[43]。冷链等疫苗的冷藏也限制了发展中国家的大规模部署，这可以通过冻干制剂或热稳定性胶囊制剂来解决[44]。其次，现已成功地开发出了几种预防性疫苗，对健康者可以预防疾病的发生，对获得HPV感染及二次感染的患者也有很好的预防作用，但它们无法清除既定的HPV感染和治疗HPV感染相关疾病。需要能够诱导针对E6和E7蛋白的细胞介导的免疫反应并清除感染细胞的治疗性疫苗。

HPV预防性疫苗旨在诱导针对晚期靶蛋白L1或L2的体液免疫，最终导致抗体诱导和抗原中和。与预防性疫苗相比，治疗性疫苗的主要目的是消除HPV引起的癌前病变和持续感染。早期蛋白E6和E7在HPV感染和大多数宫颈癌及癌前病变中持续表达，而在正常组织中不表达。更重要的是，E6和E7的持续表达对癌细胞恶性表型的诱导和维持至关重要，因此E6和E7是发展HPV感染及相关疾病抗原特异性免疫治疗的理想靶蛋白。在过去的二十年里，针对E6、E7和其他病毒抗原的各种治疗性HPV疫苗得到了广泛的研究，包括基于活载体的疫苗、基于核酸、蛋白质、肽的疫苗和基于细胞的疫苗[45]。

文章来源：《中国疫苗和免疫》网址: http://www.zgymhmy.cn/qikandaodu/2021/0709/1742.html